Szpiczak plazmocytowy

dr Marta Morawska

Szpiczak plazmocytowy – to przebiegająca wieloetapowo choroba nowotworowa charakteryzująca się proliferacją i gromadzeniem plazmocytów, wytwarzających monoklonalną immunoglobulinę lub monoklonalne łańcuchy lekkie immunoglobulin (tzw. białko M).

Etiologia szpiczaka plazmocytowego jest nieznana. Prawidłowe komórki plazmatyczne odpowiedzialne są za produkcję immunoglobulin w odpowiedzi na kontakt z antygenem, stanowiąc zasadniczy mechanizm odporności humoralnej. W odpowiedzi na stymulację określonym antygenem plazmocyt produkuje Ig różnych klas (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) prowadząc do hipergammaglobulinemii poliklonalnej. W przypadku zachorowania na szpiczaka plazmocytowego powstaje duża liczba nieprawidłowych komórek plazmatycznych, które wypełniają szpik kostny i zakłócają proces wytwarzania prawidłowych komórek krwi. Nieprawidłowe plazmocyty zazwyczaj wytwarzają znaczne ilości jednego typu nieprawidłowych przeciwciał. Są one znane pod nazwą paraprotein lub protein M, a odzwierciedleniem ich występowania jest wysoki, ostro odgraniczony “pik” w elektroforezie białek. Przeciwciała te nie mogą skutecznie zwalczać infekcji i często hamują wytwarzanie przeciwciał prawidłowych.

Epidemiologia i czynniki ryzyka

Szpiczak plazmocytowy stanowi około 1% wszystkich chorób nowotworowych i ok 10% nowotworów wywodzących się z komórek hematopoetycznych. Zachorowalność na MM wynosi 1-8:100 000 mieszkańców i jest większa w krajach półkuli zachodniej.

Do czynników zwiększających ryzyko zachorowania zalicza się

Wiek
Ryzyko zachorowania na szpiczaka plazmocytowego rośnie z wiekiem. Średni wiek w chwili zachorowania wynosi około 70 lat, w ostatnim czasie obserwuje się jednak stały wzrost liczby zachorowań wśród pacjentów poniżej 60. roku życia, z kolei niezwykle rzadko choroba występuje poniżej 30 roku życia.
Rasa
Szpiczak plazmocytowy występuje dwukrotnie częściej u osób rasy czarnej niż kaukaskiej.
Płeć
Szpiczak występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet (1,4:1).
Wykonywana praca
Niektóre zawody (związane np. z rolnictwem czy przemysłem petrochemicznym) niosą z sobą większe ryzyko zachorowania na szpiczaka, prawdopodobnie ze względu na oddziaływanie substancji szkodliwych.
Promieniowanie
U osób narażonych na wysoki poziom promieniowania ryzyko zachorowania jest większe.
Nieco wyższe jest ryzyko zachorowania u osób, które mają bliskich krewnych chorych na szpiczaka. Obecnie nie są dostępne żadne testy genetyczne umożliwiające wykrywanie takich predyspozycji.
Zakażenia, szczególnie wirusowe, rozpatrywano jako potencjalną przyczynę choroby. Część badań wiązała wystąpienie choroby z zakażeniami wirusami HIV, wzw, opryszczki (HHV-8), EBV , wirusem cytomegalii (CMV). Znaczenie tych zakażeń pozostaje jednak wciąż przedmiotem badań naukowych.
Szpiczak mnogi jest najprawdopodobniej wywoływany działaniem kilku różnych czynników u danej osoby.

Klasyfikacja szpiczaka plazmocytowego

Szpiczak plazmocytowy klasyfikowany jest w zależności od rodzaju immunoglobuliny (Ig) wytwarzanej przez plazmocyty. Najczęstszym typem szpiczaka (ok 60%) jest podtyp IgG, natomiast u ok 30% chorych występują rzadsze podtypy szpiczaka plazmocytowego: IgA, IgD, IgE i IgM. Rodzaj rozpoznanego podtypu szpiczaka plazmocytowego zazwyczaj nie ma wpływu na leczenie, może jednak mieć wpływ na obraz kliniczny choroby. U około 10% pacjentów występuje rodzaj szpiczaka, w którym wytwarzane są tylko łańcuchy lekkie. Jest to tak zwana choroba łańcuchów lekkich lub szpiczak Bence Jones’a. Rzadziej występuje tzw. szpiczak nie wydzielający, w którym komórki szpiczakowe produkują bardzo mało immunoglobulin lub nie produkują ich wcale.

Szpiczak plazmocytowy – przedstawiciel gammapatii monoklonalnych

Uwzględniając stężenie białka monokolonalnego w surowicy, odsetek plazmocytów w szpiku oraz obecność lub brak zależnego od gammapatii uszkodzenia narządów lub tkanek wyróżnia się poszczególne postaci gammapatii. Do najbardziej znanych należy:

monoklonalna gammapatia o niezidentyfikowanym znaczeniu (MGUS), która u części chorych poprzedza szpiczaka plazmocytowego,
asymptomatyczny/tlący się szpiczak, zwany również bezobjawowym stanowiący formę pośrednią pomiędzy MGUS a szpiczakiem objawowym,
szpiczak plazmocytowy objawowy (MM, multiple myeloma) spełniający kryteria objawów SLiM/CRAB,
izolowany guz plazmocytowy, gdy nieprawidłowe komórki plazmatyczne występują tylko w kościach w obrębie jednego obszaru w organizmie. U niektórych osób guz plazmocytowy może przekształcić się w szpiczaka plazmocytowego, dlatego należy regularnie wykonywać badania kontrolne.

Objawy szpiczaka plazmocytowego

Najczęściej występującymi dolegliwościami  u chorych na szpiczaka plazmocytowego są

bóle kostne, złamania kości, objawy kompresji rdzenia kręgowego
u około 80% chorych występują radiologicznie zmiany kostne specyficzne dla choroby – osteopenia, osteoliza i złamania patologiczne kości długich lub kompresyjne złamania kręgosłupa. MM zasadniczo rozwija się w kościach płaskich, jednak u około 7% chorych na początku i 20% przy nawrocie obserwuje się występowanie ognisk w tkankach miękkich (plasmocytoma),
niedokrwistość, spowodowana m.in kumulowaniem się   komórek szpiczakowych w szpiku kostnym i jego niewydolnością,
osłabienie, zmęczenie, senność spowodowane niedokrwistością,
niewydolność nerek,
hiperkalcemia, utrata apetytu, nudności, zaparcia, depresja i senność spowodowane zbyt dużą ilością wapnia we krwi który uwalnia się z uszkodzonych kości,
częstsze infekcje dróg oddechowych, szczególnie pneumokokowe,
krwawienia i siniaki z niewyjaśnionych przyczyn, np. krwawienie z nosa lub dziąseł, z powodu obniżonej liczby płytek we krwi,
utrata masy ciała.

Rozpoznawane są także postacie asymptomatyczne choroby wykrywane przypadkowo podczas rutynowych badań krwi.

Diagnostyka szpiczaka plazmocytowego

Diagnostyka obejmuje liczne badania laboratoryjne i obrazowe. Dzielimy je na:

badania przesiewowe – wstępne

morfologia krwi,
odczyn Biernackiego,
stężenie kreatyniny, wapnia, albuminy, dehydrogenazy mleczanowej,
elektroforeza białek surowicy i zagęszczonego moczu (badanie pokazujące ilość poszczególnych rodzajów białek we krwi i moczu),
radiogramy (zdjęcia RTG) poszczególnych kości, których dotyczą dolegliwości

badania potwierdzające rozpoznanie szpiczaka

immunofiksacja – ilościowa ocena białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu,
stężenie immunoglobulin,
stężenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy sFLC, serum free light chains) oraz wyliczenie ich wskaźnika (zalecane zwłaszcza w przypadkach choroby łańcucha lekkiego i szpiczaka skąpowydzielającego przeciwciała),
radiogramy wszystkich kości,
tomografia komputerowa albo rezonans magnetyczny kości lub innych okolic w sytuacjach wątpliwych, zaleca się w przypadkach występowania objawów klinicznych sugerujących obecność zmian kostnych przy ich nieobecności w badaniu radiologicznym,
biopsja aspiracyjna szpiku i trepanobiopsja szpiku – badanie cytologiczne i histopatologiczne (ocena wielkości nacieku klonalnych plazmocytów oraz immunohistochemiczna ocena ekspresji CD138 na powierzchni plazmocytów),
badanie immunofenotypu plazmocytów,
badanie cytogenetyczne/fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH, fluorescence in-situ hybridization)

Kryteria rozpoznania szpiczaka plazmocytowego

Rozpoznanie objawowego szpiczaka plazmocytowego wymaga spełnienia następujących kryteriów:

obecność klonalnych plazmocytów w badaniu cytologicznym/histopatologicznym szpiku kostnego 10% i więcej,
obecność białka M w surowicy/moczu (niezależnie od jego stężenia),
stwierdzenie objawów uszkodzenia narządowego określanych anglojęzycznym akronimem CRAB:
- C (calcium): hiperkalcemia, stężenie wapnia w surowicy powyżej 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) lub > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy,
- R (renal): niewydolność nerek, stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 2 mg/dl (> 1,73 mmol/l) lub klirens kreatyniny < 40 ml/min,
- A (anemia): niedokrwistość, stężenie hemoglobiny (Hb) poniżej 10 g/dl lub jej zmniejszenie o co najmniej 2 g/dl w stosunku do dolnej granicy normy,
- B (bone): obecność zmian kostnych (zmiany osteolityczne, złamania patologiczne).

Do nowych kryteriów rozpoznania objawowego szpiczaka należą:

obecność klonalnych plazmocytów w badaniu szpiku kostnego 60% i więcej,
stosunek wolnych łańcuchów lekkich k/l w surowicy równy 100 lub większy,
więcej niż jedna zmiana ogniskowa w układzie kostnym o wymiarze co najmniej 5 mm uwidoczniona w badaniu MRI.

Stopnie zaawansowania szpiczaka plazmocytowego

Po rozpoznaniu szpiczaka plazmocytowego należy ocenić wybrane parametry w celu określenia zaawansowania i rokowania. Celem takiego postępowania jest przede wszystkim identyfikacja chorych z grupy wysokiego ryzyka, co stanowi ważną informację dla lekarza prowadzącego w odniesieniu do przyszłych decyzji terapeutycznych.

Do klasyfikacji szpiczaka mnogiego powszechnie stosuje się Międzynarodowy System Stopniowania (ISS – International Staging System), który opiera się na pomiarach stężenia beta-2 mikroglobuliny i albuminy w osoczu. Pomiary te wykonywane są w próbkach krwi.

Stopień I: beta-2 mikroglobulina jest mniejsza niż 3,5 mg/dl, a albumina większa bądź równa 3,5 g/dl. Jest to wczesne stadium szpiczaka.

Stopień II: beta-2 mikroglobulina jest mniejsza niż 3,5 mg/dl , a albumina mniejsza niż 3,5 g/dl lub gdy beta-mikroglobulina wynosi od 3,5 – 5,5mg/dl. Jest to średni stopień zaawansowania.

Stopień III: beta-2 mikroglobulina jest równa lub większa niż 5,5 mg/dl. Jest to wysoki stopień zaawansowania.

Klasyfikacja ISS została obecnie zmodyfikowana i wykorzystuje ocenę ryzyka cytogenetycznego (do grupy wysokiego ryzyka zaliczono chorych z del17p, t(4;14) i t(14;16) oraz stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH).

System ISS/R-ISS zastąpił poprzednio stosowaną klasyfikację Durie-Salmona, oceniającą zaawansowanie szpiczaka plazmocytowego w oparciu o badanie stężenia hemoglobiny, wapnia, białka monoklonalnego w surowicy i zmiany osteolityczne w kościach. W niektórych ośrodkach oba systemy są nadal wykorzystywane równolegle.

Postępowanie z chorym na szpiczaka plazmocytowego

Prawidłowe rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego, określenie stopnia zaawansowania klinicznego i zastosowanie odpowiedniego leczenia przy ocenie jego skuteczności i monitorowaniu obecności działań niepożądanych wymaga odpowiedniego przygotowania teoretycznego i doświadczenia klinicznego. Mimo określonych ogólnych zaleceń diagnostyczno-terapeutycznych zależnie od kraju istnieją różnice zarówno w dostępie do nowych metod diagnostycznych, jak i nowych leków. W związku z tym ostateczne zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne dostosowane do realiów każdego z krajów opracowują lokalne grupy i towarzystwa naukowe. W Polsce jest to Polska Grupa Szpiczakowa, która każdego roku aktualizuje wytyczne postępowania w szpiczaku plazmocytowym i innych dyskrazjach plazmocytów.