Szpiczak plazmocytowy
Szpiczak plazmocytowy – to przebiegająca wieloetapowo choroba nowotworowa charakteryzująca się proliferacją i gromadzeniem plazmocytów, wytwarzających monoklonalną immunoglobulinę lub monoklonalne łańcuchy lekkie immunoglobulin (tzw. białko M).
Etiologia szpiczaka plazmocytowego jest nieznana. Prawidłowe komórki plazmatyczne odpowiedzialne są za produkcję immunoglobulin w odpowiedzi na kontakt z antygenem, stanowiąc zasadniczy mechanizm odporności humoralnej. W odpowiedzi na stymulację określonym antygenem plazmocyt produkuje Ig różnych klas (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) prowadząc do hipergammaglobulinemii poliklonalnej. W przypadku zachorowania na szpiczaka plazmocytowego powstaje duża liczba nieprawidłowych komórek plazmatycznych, które wypełniają szpik kostny i zakłócają proces wytwarzania prawidłowych komórek krwi. Nieprawidłowe plazmocyty zazwyczaj wytwarzają znaczne ilości jednego typu nieprawidłowych przeciwciał. Są one znane pod nazwą paraprotein lub protein M, a odzwierciedleniem ich występowania jest wysoki, ostro odgraniczony “pik” w elektroforezie białek. Przeciwciała te nie mogą skutecznie zwalczać infekcji i często hamują wytwarzanie przeciwciał prawidłowych.
Epidemiologia i czynniki ryzyka
Szpiczak plazmocytowy stanowi około 1% wszystkich chorób nowotworowych i ok 10% nowotworów wywodzących się z komórek hematopoetycznych. Zachorowalność na MM wynosi 1-8:100 000 mieszkańców i jest większa w krajach półkuli zachodniej.
Do czynników zwiększających ryzyko zachorowania zalicza się
- Wiek
Ryzyko zachorowania na szpiczaka plazmocytowego rośnie z wiekiem. Średni wiek w chwili zachorowania wynosi około 70 lat, w ostatnim czasie obserwuje się jednak stały wzrost liczby zachorowań wśród pacjentów poniżej 60. roku życia, z kolei niezwykle rzadko choroba występuje poniżej 30 roku życia. - Rasa
Szpiczak plazmocytowy występuje dwukrotnie częściej u osób rasy czarnej niż kaukaskiej. - Płeć
Szpiczak występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet (1,4:1). - Wykonywana praca
Niektóre zawody (związane np. z rolnictwem czy przemysłem petrochemicznym) niosą z sobą większe ryzyko zachorowania na szpiczaka, prawdopodobnie ze względu na oddziaływanie substancji szkodliwych. - Promieniowanie
U osób narażonych na wysoki poziom promieniowania ryzyko zachorowania jest większe. - Nieco wyższe jest ryzyko zachorowania u osób, które mają bliskich krewnych chorych na szpiczaka. Obecnie nie są dostępne żadne testy genetyczne umożliwiające wykrywanie takich predyspozycji.
- Zakażenia, szczególnie wirusowe, rozpatrywano jako potencjalną przyczynę choroby. Część badań wiązała wystąpienie choroby z zakażeniami wirusami HIV, wzw, opryszczki (HHV-8), EBV , wirusem cytomegalii (CMV). Znaczenie tych zakażeń pozostaje jednak wciąż przedmiotem badań naukowych.
- Szpiczak mnogi jest najprawdopodobniej wywoływany działaniem kilku różnych czynników u danej osoby.
Klasyfikacja szpiczaka plazmocytowego
Szpiczak plazmocytowy klasyfikowany jest w zależności od rodzaju immunoglobuliny (Ig) wytwarzanej przez plazmocyty. Najczęstszym typem szpiczaka (ok 60%) jest podtyp IgG, natomiast u ok 30% chorych występują rzadsze podtypy szpiczaka plazmocytowego: IgA, IgD, IgE i IgM. Rodzaj rozpoznanego podtypu szpiczaka plazmocytowego zazwyczaj nie ma wpływu na leczenie, może jednak mieć wpływ na obraz kliniczny choroby. U około 10% pacjentów występuje rodzaj szpiczaka, w którym wytwarzane są tylko łańcuchy lekkie. Jest to tak zwana choroba łańcuchów lekkich lub szpiczak Bence Jones’a. Rzadziej występuje tzw. szpiczak nie wydzielający, w którym komórki szpiczakowe produkują bardzo mało immunoglobulin lub nie produkują ich wcale.
Szpiczak plazmocytowy – przedstawiciel gammapatii monoklonalnych
Uwzględniając stężenie białka monokolonalnego w surowicy, odsetek plazmocytów w szpiku oraz obecność lub brak zależnego od gammapatii uszkodzenia narządów lub tkanek wyróżnia się poszczególne postaci gammapatii. Do najbardziej znanych należy:
- monoklonalna gammapatia o niezidentyfikowanym znaczeniu (MGUS), która u części chorych poprzedza szpiczaka plazmocytowego,
- asymptomatyczny/tlący się szpiczak, zwany również bezobjawowym stanowiący formę pośrednią pomiędzy MGUS a szpiczakiem objawowym,
- szpiczak plazmocytowy objawowy (MM, multiple myeloma) spełniający kryteria objawów SLiM/CRAB,
- izolowany guz plazmocytowy, gdy nieprawidłowe komórki plazmatyczne występują tylko w kościach w obrębie jednego obszaru w organizmie. U niektórych osób guz plazmocytowy może przekształcić się w szpiczaka plazmocytowego, dlatego należy regularnie wykonywać badania kontrolne.
Objawy szpiczaka plazmocytowego
Najczęściej występującymi dolegliwościami u chorych na szpiczaka plazmocytowego są
- bóle kostne, złamania kości, objawy kompresji rdzenia kręgowego
u około 80% chorych występują radiologicznie zmiany kostne specyficzne dla choroby – osteopenia, osteoliza i złamania patologiczne kości długich lub kompresyjne złamania kręgosłupa. MM zasadniczo rozwija się w kościach płaskich, jednak u około 7% chorych na początku i 20% przy nawrocie obserwuje się występowanie ognisk w tkankach miękkich (plasmocytoma), - niedokrwistość, spowodowana m.in kumulowaniem się komórek szpiczakowych w szpiku kostnym i jego niewydolnością,
- osłabienie, zmęczenie, senność spowodowane niedokrwistością,
- niewydolność nerek,
- hiperkalcemia, utrata apetytu, nudności, zaparcia, depresja i senność spowodowane zbyt dużą ilością wapnia we krwi który uwalnia się z uszkodzonych kości,
- częstsze infekcje dróg oddechowych, szczególnie pneumokokowe,
- krwawienia i siniaki z niewyjaśnionych przyczyn, np. krwawienie z nosa lub dziąseł, z powodu obniżonej liczby płytek we krwi,
- utrata masy ciała.
Rozpoznawane są także postacie asymptomatyczne choroby wykrywane przypadkowo podczas rutynowych badań krwi.
Diagnostyka szpiczaka plazmocytowego
Diagnostyka obejmuje liczne badania laboratoryjne i obrazowe. Dzielimy je na:
badania przesiewowe – wstępne
- morfologia krwi,
- odczyn Biernackiego,
- stężenie kreatyniny, wapnia, albuminy, dehydrogenazy mleczanowej,
- elektroforeza białek surowicy i zagęszczonego moczu (badanie pokazujące ilość poszczególnych rodzajów białek we krwi i moczu),
- radiogramy (zdjęcia RTG) poszczególnych kości, których dotyczą dolegliwości
badania potwierdzające rozpoznanie szpiczaka
- immunofiksacja – ilościowa ocena białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu,
- stężenie immunoglobulin,
- stężenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy sFLC, serum free light chains) oraz wyliczenie ich wskaźnika (zalecane zwłaszcza w przypadkach choroby łańcucha lekkiego i szpiczaka skąpowydzielającego przeciwciała),
- radiogramy wszystkich kości,
- tomografia komputerowa albo rezonans magnetyczny kości lub innych okolic w sytuacjach wątpliwych, zaleca się w przypadkach występowania objawów klinicznych sugerujących obecność zmian kostnych przy ich nieobecności w badaniu radiologicznym,
- biopsja aspiracyjna szpiku i trepanobiopsja szpiku – badanie cytologiczne i histopatologiczne (ocena wielkości nacieku klonalnych plazmocytów oraz immunohistochemiczna ocena ekspresji CD138 na powierzchni plazmocytów),
- badanie immunofenotypu plazmocytów,
- badanie cytogenetyczne/fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH, fluorescence in-situ hybridization)
Kryteria rozpoznania szpiczaka plazmocytowego
Rozpoznanie objawowego szpiczaka plazmocytowego wymaga spełnienia następujących kryteriów:
- obecność klonalnych plazmocytów w badaniu cytologicznym/histopatologicznym szpiku kostnego 10% i więcej,
- obecność białka M w surowicy/moczu (niezależnie od jego stężenia),
- stwierdzenie objawów uszkodzenia narządowego określanych anglojęzycznym akronimem CRAB:
- C (calcium): hiperkalcemia, stężenie wapnia w surowicy powyżej 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) lub > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy,
- R (renal): niewydolność nerek, stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 2 mg/dl (> 1,73 mmol/l) lub klirens kreatyniny < 40 ml/min,
- A (anemia): niedokrwistość, stężenie hemoglobiny (Hb) poniżej 10 g/dl lub jej zmniejszenie o co najmniej 2 g/dl w stosunku do dolnej granicy normy,
- B (bone): obecność zmian kostnych (zmiany osteolityczne, złamania patologiczne).
Do nowych kryteriów rozpoznania objawowego szpiczaka należą:
- obecność klonalnych plazmocytów w badaniu szpiku kostnego 60% i więcej,
- stosunek wolnych łańcuchów lekkich k/l w surowicy równy 100 lub większy,
- więcej niż jedna zmiana ogniskowa w układzie kostnym o wymiarze co najmniej 5 mm uwidoczniona w badaniu MRI.
Stopnie zaawansowania szpiczaka plazmocytowego
Po rozpoznaniu szpiczaka plazmocytowego należy ocenić wybrane parametry w celu określenia zaawansowania i rokowania. Celem takiego postępowania jest przede wszystkim identyfikacja chorych z grupy wysokiego ryzyka, co stanowi ważną informację dla lekarza prowadzącego w odniesieniu do przyszłych decyzji terapeutycznych.
Do klasyfikacji szpiczaka mnogiego powszechnie stosuje się Międzynarodowy System Stopniowania (ISS – International Staging System), który opiera się na pomiarach stężenia beta-2 mikroglobuliny i albuminy w osoczu. Pomiary te wykonywane są w próbkach krwi.
Stopień I: beta-2 mikroglobulina jest mniejsza niż 3,5 mg/dl, a albumina większa bądź równa 3,5 g/dl. Jest to wczesne stadium szpiczaka.
Stopień II: beta-2 mikroglobulina jest mniejsza niż 3,5 mg/dl , a albumina mniejsza niż 3,5 g/dl lub gdy beta-mikroglobulina wynosi od 3,5 – 5,5mg/dl. Jest to średni stopień zaawansowania.
Stopień III: beta-2 mikroglobulina jest równa lub większa niż 5,5 mg/dl. Jest to wysoki stopień zaawansowania.
Klasyfikacja ISS została obecnie zmodyfikowana i wykorzystuje ocenę ryzyka cytogenetycznego (do grupy wysokiego ryzyka zaliczono chorych z del17p, t(4;14) i t(14;16) oraz stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH).
System ISS/R-ISS zastąpił poprzednio stosowaną klasyfikację Durie-Salmona, oceniającą zaawansowanie szpiczaka plazmocytowego w oparciu o badanie stężenia hemoglobiny, wapnia, białka monoklonalnego w surowicy i zmiany osteolityczne w kościach. W niektórych ośrodkach oba systemy są nadal wykorzystywane równolegle.
Postępowanie z chorym na szpiczaka plazmocytowego
Prawidłowe rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego, określenie stopnia zaawansowania klinicznego i zastosowanie odpowiedniego leczenia przy ocenie jego skuteczności i monitorowaniu obecności działań niepożądanych wymaga odpowiedniego przygotowania teoretycznego i doświadczenia klinicznego. Mimo określonych ogólnych zaleceń diagnostyczno-terapeutycznych zależnie od kraju istnieją różnice zarówno w dostępie do nowych metod diagnostycznych, jak i nowych leków. W związku z tym ostateczne zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne dostosowane do realiów każdego z krajów opracowują lokalne grupy i towarzystwa naukowe. W Polsce jest to Polska Grupa Szpiczakowa, która każdego roku aktualizuje wytyczne postępowania w szpiczaku plazmocytowym i innych dyskrazjach plazmocytów.